元素杂质（Elemental Impurities，EI）是2018年的一个热点名词，它之所以一下火起来，就是因为美国药典（USP）要求所有新药和仿制药，无论是市售、审评中还是将要申报的，必须从2018年1月1日起满足元素杂质限度控制通则（USP<232>）的要求。就像十年前USP提出对残留溶剂杂质的控制一样（USP<467>），新的USP<232>提出了一系列的无机元素杂质及其限度的要求来确保药品更高的安全性。这无疑对制药企业又多了一个产品安全性控制的紧箍咒。

限度控制规定出台的来龙去脉

早在上个世纪初，美国药典就对药品中的重金属元素（USP<231>）进行控制来保证药品的安全性。但是只采用灵敏度不高、无选择性、低重现性、实验可操作性差的硫化物沉淀法以及分辨率差的目视比色法来检测重金属的含量，方法有时不能检测到重要的重金属，甚至高于限度水平的汞也检测不到，而且这些方法还会产生大量硫化氢毒气造成安全隐患。

基于以上问题，在1995年USP开始着手修改这个使用了近一个世纪的方法，引入先进的检测技术来检测重金属的含量。几经修改后，2015年12月USP出台了USP<233>，用现代的ICP方法来进行无机元素杂质的控制，这个方法具有以下优点：同时多元素分析、快速分析、小样品量、更低检测限、可比的或更好准确度、操作简单、更简单的样品制备、更少化学干扰。

2017年12月，USP更新了最新一版的USP<232>，其中列出了与ICH指导原则相同的需要控制的无机杂质及其限度。

USP改革的同时，ICH于2009年10月批准了金属杂质课题，并在2014年12月发表了最终版的元素杂质指导原则（Q3D）。ICH规定已经上市的药品必须在该指导原则发表36个月内满足元素杂质限度要求（2017年12月）。

大家对提出元素杂质的控制时间可能存在一个误解。

欧盟早在ICH的Q3D发表之际，就要求药品申报满足这一要求；日本在2015年9月30日也开始采纳ICH的指导原则的规定；紧接着，加拿大在2016年1月29日也把ICH的要求列入药品申报的相关规定中。

美国FDA在2015年10月将ICH的指导原则发表在Federal Register。2016年6月，FDA发表的一个指导原则中规定，2016年6月1日开始，所有新申报的新药或仿制药必须对元素杂质按照ICH的Q3D指导原则进行风险评估。2018年1月1日开始，FDA规定所有美国药典药品（NDA，ANDA和OTC），无论是市售、审评中的、以及将要申报的，都要满足USP<232>/<233>的要求。对于非美国药典的药品（NDA和ANDA）必须满足ICHQ3D对无机元素杂质的要求。

哪些产品需要控制？

本指南适用于化药制剂产品以及生物药产品，包括含有纯化后的蛋白质和多肽（包括采用复合或非复合来源生产的蛋白质和多肽）的药品及其衍生物、合成多肽、多核苷酸和低聚糖的药品。

不适用的药品包括不适用于临床研究阶段的药品，也不适用于植物药、放射药、疫苗细胞、代谢产品、DNA产品、血制品、渗析溶液、产品中元素有疗效的药品，还有用于基因治疗、细胞治疗、组织再生的药品以及保健品、兽药、全静脉营养液。

哪些元素需要控制？

药品无机元素杂质出现可能来自于制药工艺中所使用的设备、原料、辅料、溶剂及包材。根据无机元素杂质每日允许暴露值（PDE）及在固体、注射剂及吸入药品中出现的可能性，把无机元素杂质分为三类。

第1类

元素砷、镉、汞和铅是对人有毒性的物质，已限制或不再用于药品生产中。其在药品中出现一般是来自于通常使用的物料（例如矿物质辅料），必须进行风险评估。

第2类

本类别中的元素一般被认为是与摄入途径相关的人类有毒物质，又分A，B两类。

2A类：元素钴、镍和钒。在药品中出现可能性相对较高的元素，因而需要对所有元素杂质的潜在来源及所有摄入途径（如所指）进行风险评估。

2B类：元素杂质包括：银、金、铱、锇、钯、铂、铑、铷、硒和铊。由于自然含量较低、与其它物料共存可能性较低，这些是在药品中出现的可能性较低的元素。因此，除非其在原料药、辅料或药品的其它成分生产中被有意加入，否则可被排除在风险评估以外。

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